Ústřední postavou Mafie III je Lincoln Clay, zhruba třicetiletý muž smíšené pleti, veterán stále probíhající války ve Vietnamu, jehož osud je velice pohnutý. Jako sirotek vyrůstal v Sirotčinci svatého Michaela a stále se snaží najít rodinu, do které by patřil. Útěchu nejdříve najde v Bohu a katolické víře, později v armádních bratrech ve válce, a poté v černošském gangu Cleavers sídlícím v baru Sammy’s. Nedlouho po návratu však přijde nejen o svou novou rodinu, ale téměř i o život, když gang rozpráší italská mafie vedená Donem Salem Marcanem.
Hlavní dějová linka se tedy bude držet nejen pouhého získávání moci, peněz a vlivu nad městem, jak již to v klasických gangsterských příbězích bývá, ale též pomsty a hledání vrahů, odpovědných za smrt jeho přátel. Lidí, jako byl Tommy z prvního traileru, aby je stihl, nejspíše podobně nehezký, osud.